不同CD20单抗的选择

1997年抗CD20单抗——利妥昔单抗在美国上市，成为全球首个被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，自此开启淋巴瘤靶向治疗时代。上市20多年，利妥昔单抗为众多淋巴瘤患者带来治愈机会。与此同时，业内并未停止对新型CD20单抗的探索脚步，目前全球已有多个抗CD20单抗获批，而国内也随着2019年2月22日首个国产利妥昔单抗获批上市，开启了中国CD20单抗自主研发的新时代。新药的上市不仅丰富了淋巴瘤患者的治疗选择，也极大地鼓舞了多种新型药物组合在淋巴瘤领域的探索。

·塑造经典，利妥昔单抗重塑淋巴瘤治疗格局

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是成人最常见的血液系统恶性肿瘤，其中B细胞淋巴瘤占所有 NHL 的 85%[1]。传统治疗方法，包括化疗、放疗，毒副反应较大，且缺乏特异性抗肿瘤活性，患者预后不佳。

横跨二十多年，利妥昔单抗不断引领并推进B细胞淋巴瘤免疫靶向治疗的深入。以利妥昔单抗（R）为基础的R-base方案仍然是当前国内外指南推荐的B细胞淋巴瘤治疗的基础和标准方案，疗效得到了数万病例的验证，患者生存率明显改善。然而，在新药不断涌现的时代，具有划时代意义的利妥昔单抗是否依然能维持基石地位呢？

·新药涌现，需兼顾疗效与安全性，抗癌之路仍在继续

利妥昔单抗的问世大大改善了NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者预后，是淋巴瘤治疗领域取得的里程碑式进展，但仍然有部分患者经过免疫化疗方案的治疗出现复发或者进展。目前对利妥昔单抗耐药的定义有点武断：在使用含利妥昔单抗的治疗方案完成治疗期间或治疗完成后6个月内肿瘤无治疗反应或明显改善。而实际上，利妥昔单抗作为一种免疫疗法，很大程度上依赖于宿主激发其细胞毒性作用。BAX/BAK下调、CDC减少或抵抗、ADCC抵抗和抗凋亡机制的激活以及CD20低表达或缺失都有可能导致含利妥昔单抗方案治疗无效。因此，肿瘤或宿主都有可能导致含利妥昔单抗方案治疗的无效[2]。但是，化疗增敏以及其他协同机制可以在某种程度上提高应答率，降低利妥昔单抗耐药的发生率。

图1. 含利妥昔单抗方案治疗无效的可能机制

为进一步提高治疗疗效，研究者不断探索，希望可以研发出一种可进一步提升疗效的新型CD20单抗。随后，二代抗CD20单抗（代表药物：奥法木单抗、维妥珠单抗和奥瑞珠单抗）和三代抗 CD20单抗（代表药物：奥妥珠单抗）相继涌现[3]。但目前国内上市的新一代CD20单抗主要有奥妥珠单抗（FL/CLL）和奥法妥木单抗（多发性硬化），仅奥妥珠单抗在国内获批滤泡性淋巴瘤（FL）适应症。那么，利妥昔单抗和奥妥珠单抗这两种CD20单抗，两者究竟有多大的区别呢？

·结构及作用机制比较

不同CD20单抗作用位点略有不同：利妥昔单抗和奥伐木单抗均属于I型抗CD20单抗，奥妥珠单抗属于II型抗CD20单抗，但都通过ADCC、CDC、DCD等效应机制发挥作用，只是强弱方面有所差异。体外研究显示，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、诱导直接细胞死亡作用更强[4]，但CDC作用弱于利妥昔单抗。那么，这种机制上的细微差异反映在实际临床研究上，是如何的呢？

图2. 利妥昔单抗(A)和奥妥珠单抗的作用机制(B)[2]

■ 临床疗效和安全性比较

◆滤泡淋巴瘤：两种单抗剂量差异较大，奥妥珠单抗获益人群可能非常有限

GALLIUM研究是在全球开展的一项大型III期随机对照研究，共纳入1202例初治惰性NHL患者，其中多数为1-3a级、III/IV期或需治疗的II期大肿块肿瘤（≥7cm）FL患者。该研究比较了利妥昔单抗（n=601 静脉注射375 mg/m2 6/8个疗程，后续进行2年的375 mg/m2/2月维持治疗）和奥妥珠单抗（n=601 静脉注射1000 mg 6/8个疗程，后续进行2年的1000 mg/2月维持治疗）联合CHOP、CVP或苯达莫司汀给药对先前未经治疗的晚期FL患者的疗效，研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期、整体有效性、安全性等。

图3. GALLIUM研究设计

研究结果显示，在GALLIUM研究中[5]，奥妥珠单抗联合化疗治疗FL患者ORR与利妥昔单抗联合化疗组无明显差异（86% vs. 81%，P=0.17），CR方面两组也无明显差异（62% vs. 57%，P=0.32）。在长期疗效方面，奥妥珠单抗联合化疗组3年PFS为80%，利妥昔单抗联合化疗组为73.3%，略有提升6.7%。但PFS优势并未转化为总生存期（OS）获益，两组OS无显著差异。值得注意的是，亚组分析显示，奥妥珠单抗仅在联合苯达莫司汀时，奥妥珠单抗组PFS优于利妥昔单抗组，而在联合实际临床常用的CHOP及CVP方案时，两组PFS并无统计学差异[5]。可见奥妥珠单抗的疗效可能与联合的化疗方案有关。

另外需要特别关注的是，两种单抗的用药剂量上存在非常大的差异。R-化疗诱导治疗剂量为375 mg/m2，维持治疗剂量为375 mg/m2；G-化疗诱导治疗剂量为固定剂量1000 mg，且第一疗程需要在第1、8、15天给药，采用的是剂量密集型的给药方案，维持治疗剂量为1000 mg。在GALLIUM研究中，奥妥珠单抗组总给药量是利妥昔单抗组的1.77倍。可见，奥妥珠单抗的剂量提升可能是PFS略有增加的原因，然而剂量的增加可能也导致了不良事件的发生风险。

图4. PFS及OS结果

图5. 两组不同联合方案缓解情况

◆弥漫大B细胞淋巴瘤：新一代抗CD20单抗未取得突破性疗效进展

大型III期研究GOYA试验显示[6]：G-CHOP方案与R-CHOP治疗DLBCL患者PFS、OR、CR率及OS率并无明显差异。也就是说奥妥珠单抗联合化疗用于侵袭性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤并未取得优于利妥昔单抗的结果；反而AE增加较多。因此，目前国内外指南（NCCN、CSCO）对于DLBCL一、二线治疗，均未推荐奥妥珠单抗。对于侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤来说，抗癌攻坚战仍在继续。

图6. GOYA试验

◆初治边缘区淋巴瘤：新一代CD20单抗未能给患者带来额外获益，但AE增加较多

在III期临床试验GALLIUM研究中，通过对初治MZL患者的亚组分析，头对头比较奥妥珠单抗联合化疗 (G-Chemo) 与利妥昔单抗联合化疗 (R-Chemo) 在这类患者中的有效性和安全性。与经典方案R-Chemo相比，新药方案G-Chemo未能给患者带来额外的获益，但安全性风险增加。G-Chemo比R-Chemo组中的不良事件发生率更高，包括3-5级AE (86.1% vs 77.4%)、致死性AE (14.9% vs 9.7%) 和严重不良事件 (66.3% vs 51.6%)。因此，针对初治MZL患者的一线治疗，R-Chemo 仍是相对更合适的选择。与DLBCL类似，目前国内外指南（NCCN、CSCO）对于MZL初始治疗推荐的CD20单抗药物只有利妥昔单抗[7]。

◆安全性：新一代抗CD20单抗不良反应在研究中均有所增加

在GALLIUM III期研究中，奥妥珠单抗组3-5级不良事件的发生率（74.6% vs 67.8%）以及严重不良事件（46.1% vs 39.9%）发生率均高于利妥昔单抗组。此外，有荟萃分析显示：与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗3-4级AE（RR 1.15，95% CI，1.09-1.2）包括血小板减少（RR 2.8，95% CI，1.92-4.06）、输注相关反应（RR 2.8，95% CI，2.16-3.64）和心脏事件（RR 1.65，95% CI，1.11-2.46）的发生率增加[8]。

图7. GALLIUM 研究中奥妥珠单抗组和利妥昔单抗组不良事件总结

◆新药时代，利妥昔单抗仍是多种B-NHL治疗的基石

当前，抗CD20单抗已经发展到第三代，其中包括利妥昔单抗，奥妥珠单抗等，为淋巴瘤患者提供了更多选择。在各种淋巴瘤亚型中，新一代抗CD20单抗在提升剂量的前提下，DLBCL中并未增加疗效，且增加了不良反应，所以无论在初治和复发难治DLBCL均未得到指南的推荐；而在FL的治疗中,CD20的选择，需要综合化疗联合方案、患者身体状态等因素，进行选择。利妥昔单抗作为第一代抗CD20单抗，问世已久，拥有丰富的临床、真实世界疗效及安全性数据，在B细胞淋巴瘤中的获批适应症依然占据重要优势。而且随着利妥昔单抗生物类似药的获批，国内将会有更多淋巴瘤患者用上好药、用得起药。综合考量获批适应症、不良反应、价格等因素，从目前的临床研究数据来看，新的抗CD20单抗无法替代利妥昔单抗的地位。目前，利妥昔单抗联合化疗仍是多种B细胞淋巴瘤的标准治疗方案。

近年来在国家政策推动下，我国生物类似药得到快速发展。根据外部资料显示，我国首个生物类似药汉利康®获批5年以来，惠及众多患者，长期5年os随访结果也进一步证实了产品的疗效和安全性，在确保与原研药质量、疗效和安全性相似的前提下，生物类似药价格更加亲民，很大程度上增加了药物可及性，有力的推动我们国家淋巴瘤治疗的发展，让更多淋巴瘤患者可愈且可及。

参考文献

【1】Dotan E, Aggarwal C, Smith MR. Impact of Rituximab (Rituxan) on the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma. P T. 2010 Mar;35(3):148-57. PMID: 20442809; PMCID: PMC2844047.

【2】Ciara L. Freeman,Laurie H. Sehn,A tale of two antibodies: obinutuzumab versus rituximab.British Journal of Haematology.09 May 2018

【3】Luo C, Wu G, Huang X, et al. Efficacy and safety of new anti-CD20 monoclonal antibodies versus rituximab for induction therapy of CD20+ B-cell non-Hodgkin lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021 Feb 5;11(1):3255.

【4】Obinutuzumab for the treatment of non-Hodgkin lymphomas. https://media.nature.com/original/magazine-assets/d42473-018-00278-8/d42473-018-00278-8.pdf

【5】Wolfgang Hiddemann, et, al. Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence of Chemotherapy on Efficacy and Safety JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, VOLUME 36, NUMBER 23, AUGUST 10,2018

【6】Sehn LH, Martelli M, Trněný M, et al. A randomized, open-label, Phase III study of obinutuzumab or rituximab plus CHOP in patients with previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma: final analysis of GOYA. J Hematol Oncol. 2020;13(1):71.

【7】Herold, M. et al. Immunochemotherapy and Maintenance With Obinutuzumab or Rituximab in Patients With Previously Untreated Marginal Zone Lcymphoma in the Randomized GALLIUM Trial. HemaSphere 6, e699 (2022).

【8】Irina Amitai, Anat Gafter-Gvili, et, al. Obinutuzumab-related adverse events: A systematic review and meta-analysis, Hematol Oncol. 2021 Apr;39(2):215-221.